Александр Флеминг (англ. Sir Alexander Fleming, 6 августа 1881, Дарвел — 11 марта 1955, Лондон) — британский бактериолог. Открыл лизоцим (антибактериальный фермент, вырабатываемый человеческим организмом) и впервые выделил пенициллин из плесневых грибов Penicillium notatum — исторически первый антибиотик.

Оба открытия произошли в 1920-е годы и в большой степени случайно. Однажды, когда Флеминг был простужен, он посеял слизь из собственного носа на чашку Петри, в которой находились бактерии, и через несколько дней обнаружил, что в местах, куда была нанесена слизь, бактерии были уничтожены. Первая статья о лизоциме вышла в 1922 году.

Беспорядок в лаборатории Флеминга ещё раз сослужил ему службу. В 1928 году он обнаружил, что на агаре в одной из чашек Петри с бактериями Staphylococcus aureus выросла колония плесневых грибов. Колонии бактерий вокруг плесневых грибов стали прозрачными из-за разрушения клеток. Флемингу удалось выделить активное вещество, разрушающее бактериальные клетки — пенициллин, работа была опубликована в 1929 году.

Флеминг недооценил своё открытие, считая, что получить лекарство будет очень трудно. Его работу продолжили Говард Флори и Эрнст Борис Чейн, разработавшие методы очистки пенициллина. Массовое производство пенициллина было налажено во время Второй мировой войны.

В 1945 году Флеминг, Флори и Чейн были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины.

В 1999 году журнал «Тайм» назвал Флеминга одним из ста самых важных людей XX века за его открытие пенициллина и сообщил:

«Это открытие изменит ход истории. Вещество, которое Флеминг назвал пенициллином, является очень активным противоинфекционным средством.»

После того, как возможности данного соединения были оценены по достоинству, пенициллин стал неотъемлемой частью любой методики лечения бактериальных инфекций. К середине века открытое Флемингом вещество широко вошло в производство фармацевтических препаратов, стал осуществляться его искусственный синтез, что помогло справляться с большинством древнейших заболеваний, таких как сифилис, гангрена и туберкулез.
Ранние годы, образование

 
Почтовая марка Фарерских островов, посвящённая А. Флемингу, 1983, 400 эре (Михель #85)

Флеминг родился 6 августа 1881 года в Лохфильде, расположенном в области Эйршир в Шотландии. Он был третьим из четырёх детей от второй жены фермера Хуга Флеминга (1816—1888), Грэйс Стирлинг Мортон (1848—1928), дочери соседнего фермера. Также у Хуга Флеминга было ещё четверо детей от первого брака. Второй раз он женился в 59 лет, а умер, когда Александру (известному как Алек) было всего 7 лет.

До двенадцати лет Флеминг учился в сельской школе в Дарвеле, а затем ещё два года в академии Килмарнок. В четырнадцать лет он переехал к своим братьям в Лондон, где начал работать клерком в офисе доставки, а также посещать занятия в Политехническом институте на Риджент-стрит.

Его старший брат Томас уже работал врачом-офтальмологом и, последовав его примеру, Александр также решил изучать медицину. На его выбор медицинской школы в значительной степени повлияло то, что он участвовал в матче по водному поло со студентами из госпиталя Святой Марии. В медицинской школе Флеминг выиграл стипендию в 1901 году. Также стипендии Лондонского университета MB и BS в 1906 году достались ему.

В то время у него не было сильного пристрастия к какой-либо конкретной области медицинской практики. Работы по хирургии показали, что он мог бы быть выдающимся хирургом. Но жизнь направила его по другому пути, связанному с «лабораторной медициной». Будучи студентом, он попал под влияние профессора патологии Алмрота Райта, который приехал в госпиталь Святой Марии в 1902 году. Он, ещё будучи на Военно-медицинской службе, успешно разработал вакцинацию против брюшного тифа. Но у Райта были ещё и другие идеи, направленные на стимуляцию пациентов, уже страдающих от бактериальных инфекций, с целью вызвать немедленный ответ на эти инфекции путем активации «антител». Он пытался измерять количество этих антител в крови пациента. Это требовало новых методов и значительного труда. Группа молодых людей, которые присоединились к Райту, в том числе Джон Фриман, Бернар Спилсбери и Джон Уэллс, были уже не в состоянии справиться с этой работой. Поэтому и Флеминг был приглашен присоединиться к команде, как только он получил ученую степень в 1906 году.
Попав таким образом в первую исследовательскую лабораторию, прикрепленную к больнице, Флеминг оставался там до самой его смерти пятьюдесятью годами спустя. В 1946 году он стал директором Института. Флеминг приобрел всемирную известность как первооткрыватель пенициллина. Во время Первой мировой войны Флеминг служил капитаном в Королевской медицинской армии. Он и многие его коллеги работали в госпиталях на поле боя на западном фронте во Франции. В 1918 году Флеминг вернулся в госпиталь Святой Марии, где он был избран профессором бактериологии в 1928 году.

Исследования до пенициллина

За период своих исследований Флеминг внес значительный вклад в развитие медицины, поскольку, как и его начальник Райт, он постоянно пытался изучить что-то новое. Первый из них, как и некоторые последующие вклады, был в сфере технических методов. Райт предложил множество необычных способов микроизмерения с помощью капиллярных трубок, стекла, резиновых сосок, и калибровки по ртути. Флеминг быстро заметил, что они могут помочь в диагностике по выявлению сифилиса, которая была разработана Вассерманом и некоторыми другими учеными в Германии. Его методики позволили провести тест с 0,5 мл крови пациента, взятых из пальца, вместо 5 мл, которые ранее нужно было брать из вены.

Очень скоро возникли другие технические трудности, связанные с разработками методов по лечению сифилиса. Райт был очень заинтересован открытием Эрлиха о целебных свойствах диоксидиаминоарсенобензина дигидрохлорида, известного больше как «Сальварсан» или «606». Инъекция должна была осуществляться в вену, а в то время с этим были связаны некоторые трудности. Флемингу удалось справиться с этой работой, и в одном из первых докладов, опубликованных на английском языке, он рассказал о технике и результатах, полученных в результате работы с 46 пациентами.

Во время Первой мировой войны Флеминг сразу подключился к решению множества возникших проблем. Стало очевидно, что бактериальная инфекция в глубоких ранах от взрывчатых веществ погубит очень много жизней и лишит огромное количество людей их конечностей. К Райту обратились с просьбой создать лабораторию по изучению этих инфекций во Франции, и он взял Флеминга с собой в звании капитана, R.A.M.C. Эта лаборатория оказалась первой исследовательской медицинской лабораторией военного времени, она была создана в казино в Булони.

Первый доклад Флеминга в начале 1915 года рассказал о присутствии в ранах большого количества видов микробов, некоторые из которых были ещё совсем незнакомы большинству бактериологов в то время, также он указал, что в самых серьёзных ранах преобладали стрептококки. Оказалось, что многие из раневых инфекций были вызваны микробами, присутствующими на фрагментах одежды и грязи, которые попадали глубоко в ткани со снарядом.

Наблюдения за ранами привели также ещё к одному важному заключению о том, что применение антисептиков в течение нескольких часов после ранения не полностью уничтожает бактериальные инфекции, хотя многие хирурги так считали. Райта это нисколько не удивило, но им с Флемингом пришлось провести много месяцев в напряженной работе по исследованию данного вопроса, чтобы убедить хирургов, что последние находятся на неправильном пути.

Они пришли к выводу (Райт и Флеминг), что к неудачам приводили два фактора: во-первых, антисептики не достигали всех микробов, потому что очень часто последние проникали глубоко в ткани костей, хрящей, мышц и т. д., и, во-вторых, антибактериальная активность используемого раствора очень быстро уменьшалась при взаимодействии с белковыми и клеточными элементами лимфы, гноя, крови и окружающих рану тканей; раствор, таким образом, уничтожал лейкоциты пациентов, которые в естественных условиях представляют собой очень эффективный защитный механизм.

Работа, на которой основаны эти два важнейших вывода почти полностью принадлежала Райту, но Флеминг, который помогал в работе, внес ценный вклад в технической сфере. Именно он провел опыты с «искусственной раной», из которых стало очевидно, что антисептикам не удавалось достичь глубоких участков ран и приводить к гибели там микробов.

Другим простым устройством, которое Флемингу удалось адаптировать (с должным признанием её автора, доктора Битти) к исследованию антисептиков, являлось покрытие жидких культур подходящих газообразующих организмов расплавленным вазелином. Рост культур приводил к образованию газов и поднятию вазелина в колонке, изменение объёма давало приблизительное представление о росте культур. С помощью этого метода можно было легко продемонстрировать, что активность многих антисептиков значительно уменьшалась в белковых жидкостях, таких как сыворотка крови, а также удивительным оказалось то, что при определенных концентрациях антисептиков (в том числе карболовой кислоты, йода, хлорноватистой кислоты, гипохлорита натрия и хлорамина-Т) бактериальный рост даже возрастал. (Используя это же устройство, Флемингу также удалось продемонстрировать, что клостридия, возбуждающая заболевание гангрены, дала гораздо более обильную культуру при выращивании совместно с аэробными организмами из ран, такими как стафилококки и стрептококки.)

Удалось выявить ещё один аспект «антисептической проблемы», когда Райт и Флеминг перенесли свое внимание на антибактериальное воздействие лейкоцитов в инфицированной ране. Они обнаружили, что, при благоприятных условиях, лейкоциты гноя и крови могли уничтожать очень большой количество стафилококков и стрептококков, а под влиянием антисептиков этот эффект часто уменьшался. В сложившейся ситуации гениальная склонность Флеминга к простым устройствам снова не подвела: сперва он прикладывал стеклянную пластинку к ране, а затем сразу же на неё наносил питательную среду Агар-агар. Он провел несколько таких опытов на ране с разной степенью промывки антисептиком и заметил, что рост бактерий был обильнее в более поздних культурах. Видимо антисептики губили лейкоцитов, которые так необходимы для предотвращения размножения микробов.

Убедительное опытное подтверждение заключений Флеминга было проведено им после войны с использованием техники «слайд ячейки». Методика позволила легко показать, что при попадании микробов в кровь лейкоциты оказывают очень сильное бактерицидное действие, а при добавлении антисептиков эффект значительно снижается, или полностью ликвидируется.

Описание исследований Флеминга по раневым инфекциям было изложено в его Хантерийской лекции в Королевском колледже хирургов в 1919 году, и в его же сообщении «Сравнение деятельности антисептиков на бактерии и лейкоциты» в Королевском обществе в 1924 году.

Долгие размышления Флеминга и Райта на тему физиологических механизмов защиты ран при попадании инфекции привели их в 1922 году к открытию микроборастворяющего фермента, содержащегося в носовых выделениях, который он назвал «лизоцим». В некотором смысле это открытие было двойным: вещество было литическим агентом, и, как оказалось, многие микробы оказались чувствительны к его действию.

В Королевском обществе Флеминг рассказал, как он ежедневно выделял культуры из носовой секреции пациента (на самом деле его собственной) в ходе «простуды». Первые четыре дня почти ничего не появлялось, но в последний день возникло «большое количество мелких колоний, которые оказались грам-положительными кокками, которые распределялись нерегулярно, но с тенденцией к диплоккокной и тетрадной формации». С помощью Райта ему впоследствии удалось открыть микроба, который ранее не был известен, и назвал его Micrococcus Lysodeicticus (то есть растворимые).

До сих пор не совсем ясно, что заставило Флеминга исследовать носовую слизь и обнаружить вещество, которое оказывает мощное литическое действие на микробов. Вероятно, на некоторых участках пластины, где присутствовали частицы слизи, подавлялся или предотвращался рост микрококкуса. В любом случае, видимо, он подозревал это, и его подозрение подтвердилось, когда он приготовил суспензию из микробов из свежей культуры и добавил к ней каплю разбавленной носовой слизи. К его удивлению суспензия стала совершенно прозрачной уже через минуту или две.

Последующие эксперименты показали, что подобный эффект растворения микробов может быть продемонстрирован и с человеческими слезами, мокротой, слюной, с экстрактами многих тканей человеческого тела, а также с яичным белком и другими животными и растительными тканями.

Как ни странно, ни один другой микроб не растворялся настолько хорошо, как Micrococcus Lysodeicticus, хотя многие другие микробы, являющиеся возбудителями заболеваний человека, также подвергались воздействию, но только в меньшей степени. Был сделан очень важный вывод о том, что фермент лизоцим может быть получен из человеческих лейкоцитов. Бактерицидное действие лейкоцитов, полученных из человеческой крови, которое Райт и Флеминг демонстрировали во время войны, возможно, были связаны с действием этого фермента.

В целом открытие лизоцима, возможно, не было огромным интеллектуальным подвигом, но следует помнить, что сотни бактериологов во всем мире изучали носовые выделения в течение многих лет в надежде найти организмы, ответственные за «простуду», но ни одному из них не удалось открыть этот фермент. Флемингу также не удалось найти причину простуды, но открытие лизоцима, несомненно, стало важным этапом в развитии иммунологии.

Случайное открытие

«Когда я проснулся на рассвете 28 сентября 1928 года, я, конечно, не планировал революцию в медицине своим открытием первого в мире антибиотика или бактерии-убийцы», затем Флеминг сказал: «Но я полагаю, что именно это я и сделал»

К 1928 году Флеминг исследовал свойства стафилококков. Он уже был известен своими ранними работами и получил репутацию блестящего исследователя, но при этом его лаборатория часто была неопрятной. 3 сентября 1928 года Флеминг вернулся в свою лабораторию, проведя август со своей семьей. Перед отъездом он собрал все свои культуры стафилококков на скамейке в углу его лаборатории. Вернувшись, Флеминг заметил, что на одной пластине с культурами появились плесневые грибы, и что присутствовавшие там колонии стафилококков были уничтожены, в то время как другие колонии были в норме. Флеминг показал загрязненные грибами культуры своему бывшему помощнику Мерлину Цена, который сказал: «Вот так же Вы и открыли лизоцим». Флеминг отнес грибы, выросшие на пластине с его культурами, к роду пеницилловых, и, спустя несколько месяцев, 7 марта 1929 года назвал выделенное вещество пенициллином.

Флеминг исследовал положительное антибактериальное воздействие пенициллина на множество организмов, и заметил, что он воздействует на такие бактерии, как стафилококки и многие другие грамм-положительные возбудители, которые вызывают скарлатину, пневмонию, менингит и дифтерию, но не помогает от таких заболеваний как брюшной тиф или паратиф, возбудителями которых являются грам-отрицательных бактерии, от которых он также пытался лечить в то время. Он также действует на Neisseria гонореи, которая вызывает гонорею, хотя эти бактерии и являются грам-отрицательными.

Флеминг не был химиком, поэтому не был в состоянии извлечь и очистить активное вещество. Поэтому он не мог использовать пенициллин в качестве терапевтического средства, но мысли об этом не покидали его голову. Он писал:

«Пенициллин при взаимодействии с чувствительными микробами имеет некоторые преимущества над известными химическими антисептиками. Хороший образец полностью уничтожит стафилококков, стрептококков пиогенес и пневмококков даже при разведении 1 к 800. Он является более мощным ингибиторным агентом, чем карболовая кислота, и может быть применен к зараженным поверхностям и в неразбавленном состоянии, не вызывая раздражения и интоксикации. Даже при разведении в 800 раз он обладает более сильным действием, чем другие антисептики. Эксперименты, связанные с лечением гнойных инфекций подтвердили, что это открытие действительно привело к прогрессу в медицине.»

Последний из упомянутых экспериментов не описан. Следует отметить, что в это время Флеминг имел в виду только местное применение пенициллина, он и представить не мог, что (цитата Флори) «Он может циркулировать в крови и жидкостях организма в достаточном количестве, чтобы уничтожить чувствительные к нему бактерии в сочетании с естественной защитой тела без нанесения вреда другим тканям».

Прежде чем перейти к изучению других вопросов, Флеминг показал как даже необработанный фильтрат, содержащий пенициллин может быть использован в бактериологии как средство подавления роста нежелательных микробов в определенных культурах, например, для изоляции от Б-пиртусиса при коклюше.

Флеминг опубликовал свое открытие в 1929 году в Британском журнале Экспериментальной Патологии, но его статье было уделено мало внимания. Флеминг продолжал свои исследования, но обнаружил, что работать с пенициллом было очень трудно, и что после того, как выросла плесень, ещё труднее стало изолировать антибиотик от агента. Производство пенициллина Флемингом оказалось довольно медленным, и он боялся, что по этой причине пенициллин не будет иметь важное значение при лечении инфекции. Флеминг также убедился, что пенициллин не может существовать в теле человека (в естественных условиях) настолько долго, чтобы быть способным эффективно убивать бактерии. Многие клинические испытания оказались безрезультатными, вероятно, потому, что пенициллин был использован в качестве поверхностного антисептика. До 1940-го годах Флеминг все продолжал свои опыты, пытаясь разработать методику быстрого выделения пенициллина, которую можно было бы использовать вдальнейшем для более масштабного применения пенициллина.

Вскоре после того как Флеминг перестал работать с пенициллином, Флори и Чейн продолжили исследования и массовое производство его за счет средств правительства США и Англии. Спустя некоторое время им все-таки удалось произвести достаточно пенициллина для лечения всех раненых.